De E 63 AMG wordt voor het eerst leverbaar als S AMG. Hierbij is de 5.5 liter biturbo V8 opgepept naar 585 pk en troeft hij de 'gewone' E 63 AMG met 557 pk en zelfs de 6.2 V8 uit de SLS AMG af. De extra krachtige AMG onderscheidt zich ook door specifieke uiterlijke zaken zoals rode remklauwen en ander uitlaatsysteem. Dit recept wordt later dit jaar ook van toepassing op de CLS en nieuwe CLS Shooting Brake. AMG pakt hier met hetzelfde vermogen en dezelfde ingredienten uit.

Omdat de vraag naar 4Matic-modellen (vierwielaandrijving) in bepaalde delen van Amerika steeds verder toe neemt, komt de CLS 63 AMG optioneel met 4Matic op de markt. Hierbij wordt de aandrijfkracht voor 33% naar de voorwielen gestuurd. De CLS 63 AMG S is altijd uitgerust met integrale aandrijving. Met 585 pk en 800 Nm snelt de vierdeurscoupé dan in 3.6 seconden naar honderd, net als de E-Klasse.